Del på PinterestCAR T-celle immunterapi var igjen et viktig tema på American Society of Hematology-konferansen, i likhet med andre nyere behandlinger. Getty bilder
- Potensielle nye behandlinger for lymfom ble diskutert av krefteksperter på American Society of Hematologys årlige konferanse.
- De inkluderte nye terapier som kan brukes når CAR T-celle immunterapi ikke er effektiv.
- Utviklinger innen behandlinger som bruker «naturlige morder»-celler og terapier som retter seg mot Epstein-Barr-virus-assosierte kreftformer, har også blitt annonsert.
Høsten 2005 hadde Kevin Rakszawski nettopp startet sitt andre år ved University of Pennsylvania da han ble diagnostisert med stadium 4 Hodgkins lymfom.
Rakszawski, som studerte bioingeniør og var medlem av skolegjengen, hadde allerede på videregående bestemt seg for at han ville bli onkolog.
Etter å ha gjennomgått behandling og blitt erklært kreftfri, gjenopptok han sin akademiske karriere. Diagnosen sementerte hans vilje til å bli kreftspesialist og overbeviste ham om å fokusere spesifikt på lymfomer.
Spol frem 14 år på American Society of Hematology (ASH) årskonferanse som ble avsluttet forrige uke i Orlando, Florida.
Her er hvor Rakszawski var en av over 30 000 blodkrefteksperter og andre blodsykdomseksperter fra 25 land til stede.
Rakszawski, nå lege og assisterende professor i medisin i avdelingen for hematologi/onkologi ved Penn State Milton S. Hershey Medical Center, sier at å delta i ASH minner ham hvor langt lymfomforskning har kommet siden han fikk diagnosen hans.
«Min hovedkonklusjon fra årets lymfomkonferanse er at vi fortsetter å sikte på langtidspleie og remisjon,» sa Rakszawski til Healthline. «Men med lymfompasienter som lever lenger, ser vi også etter å redusere terapiassosierte toksisiteter og maksimere behandlingsverdi.».
CAR T-celle immunterapi
Det heteste temaet i ASH, nok en gang, var CAR T-celle-immunterapi, der en persons T-celler fjernes fra kroppen, konstruert i laboratoriet slik at de kan finne og ødelegge kreftceller, og reinfunderes i pasienten.
CAR T-celleterapi har vært gjenstand for diskusjon i blodkreftverdenen i flere år.
Førstegenerasjons CAR T-celleterapier, hvorav to ble godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for 2 år siden, retter seg først og fremst mot CD19, et protein på overflaten av de fleste kreftceller i B-celletumorer, slik som i non Hodgkins lymfom.
Disse terapiene har gitt langsiktige remisjoner i ca en tredjedel av tilfeller av B-celle lymfomer som ikke responderte på tidligere behandling.
Kymriah, et Novartis CAR T-celleprodukt, fungerer minst like bra i den virkelige verden som det gjør i vitenskapelige studier, kunngjorde Novartis-tjenestemenn på konferansen.
De sa at for personer med diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), den vanligste typen non-Hodgkins lymfom, samsvarte effektiviteten av Kymriah med det de så i studier utført før det ble godkjent av FDA i 2017.
Hos voksne med residiverende / refraktær DLBCL, Kymriah oppnådde en samlet svarprosent på 58 %, inkludert 40 % med fullstendig svar.
Novartis kunngjorde at bivirkninger av CAR T-celleterapi, inkludert cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og nevrotoksisitet, ble observert i lavere hastighet.
Hyppigheten av alvorlig CRS og nevrotoksisitet var henholdsvis omtrent 4 % og 5 %.
De positive resultatene av Yescarta
Yescarta, Gilead Kites andre CAR T-celleprodukt, produserer også positive tilbakemeldinger hos personer med residiverende eller refraktært stort B-celle lymfom, ifølge selskapets tjenestemenn.
Med minimum 3 års oppfølging etter en enkelt infusjon av Yescarta, var omtrent halvparten av personene med refraktært stort B-celle lymfom i studien i live og median total overlevelse var omtrent 25 måneder.
Christi Shaw, administrerende direktør i Kite sa i en pressemelding at selskapet «realiserer målet vårt om potensielt livreddende terapi for mange pasienter som tidligere møtte begrensede behandlingsmuligheter og dårlig prognose før introduksjonen av CAR T-terapi».
Max S. Topp, MD, forsker ved Yescarta-studien og professor og sjef for hematologi ved universitetssykehuset i Wuerzburg i Tyskland, bemerket i pressemeldingen at tidligere steroidintervensjon under behandling har potensialet til å «redusere frekvensen av alvorlig CRS og nevrologiske hendelser. ser ut til å opprettholde sammenlignelig imponerende effektivitet. «
Andre nye behandlingsalternativer
Til tross for den fortsatte suksessen med CAR T-celleterapi, har mye av praten på ASH fokusert på en enda nyere generasjon behandlinger som kan fungere enda bedre enn CAR T-celleterapi og med mindre toksisitet.
Bare om lag to tredjedeler av personer som er registrert i kliniske studier av CAR T-celleterapi vil motta behandlingen. Ofte vil sykdommen utvikle seg i løpet av tiden det tar å produsere cellene i laboratoriet.
Flere studieresultater annonsert ved ASH er behandlinger som ikke trenger å være skreddersydd for hver person.
«Vi er allerede vitne til den potensielle migrasjonen av førstegenerasjons CAR-T-behandlinger til de nyeste såkalte» bruksklare «CAR-T- og NK-behandlingene og fremveksten av bispesifikke antistoffer,» han sa Robert Alan Brodsky, MD, ASH-sekretæren og professor i medisin og direktør for avdelingen for hematologi ved Johns Hopkins School of Medicine, i en pressemelding fra konferansen.
Den standard eksperimentelle behandlingen som fikk mest oppmerksomhet fra ASH var mosunetuzumab, et bispesifikt antistoff fra Roche designet for å binde seg til to spesifikke reseptorer på kreftceller.
Akkurat som CAR T-celleterapi ved lymfom retter seg mot en reseptor kalt CD19, binder mosunetuzumab seg til CD20 på ondartede B- og B-celler og til CD3 på T-celler.
TIL multisenter test av personer hvis B-celle non-Hodgkins lymfom hadde fått tilbakefall eller er refraktær, inkludert de som hadde hatt CAR T-celleterapi, fant at nesten halvparten av personer med saktevoksende lymfomer hadde fullstendig respons på behandlingen.
Stephen J. Schuster, MD, direktør for lymfomprogrammet ved Penn’s Abramson Cancer Center og hovedforsker på studien, sa på konferansen at blant personene i studien hvis lymfom utviklet seg etter CAR T-celleterapi, gikk 22 prosent i fullstendig remisjon. legemiddel.
Mer enn 270 personer i syv land i Nord-Amerika, Europa, Asia og Australia har mottatt eksperimentell terapi.
Alle hadde B-celle lymfomer som hadde fått tilbakefall eller ikke responderte på tidligere behandlinger.
Av den gruppen var 193 personer evaluerbare. Dette inkluderte 124 tilfeller (65 %) av aggressive lymfomer og 67 tilfeller (35 %) av saktevoksende kreftformer.
Den samlede kohorten inkluderte personer hvis sykdom hadde progrediert etter stamcelletransplantasjon og de hvis sykdommen ikke responderte eller fikk tilbakefall etter CAR T-celleterapi.
Blant gruppen med aggressive lymfomer så 46 deltakere (37 %) at mengden kreft i kroppen gikk ned mens 24 deltakere (19 %) oppnådde fullstendig remisjon.
Blant personer med langsommere voksende lymfomer, så 42 deltakere (63 %) en nedgang i kreft og 29 deltakere (43 %) oppnådde fullstendig remisjon.
For deltakere som har sett sykdommen forsvinne helt, ser remisjoner ut til å vare lenge.
Ved en median oppfølging på 6 måneder var 24 av 29 deltakere (83 %) med saktevoksende lymfom og 17 av 24 deltakere (71 %) med aggressivt lymfom fortsatt sykdomsfrie.
Hos fire personer hvis sykdom kom tilbake etter remisjon, så tre en respons når de gjenopptok behandlingen.
Dette inkluderer en person som har gått tilbake til en remisjon som har pågått i 13 måneder.
Antistoffet forbedrer behandlingen av CAR T-celler
Molekylær testing av noen av personene som tidligere hadde fått CAR T-celleterapi viste at CAR T-celler i kroppen økte i antall i blodet etter behandling med mosunetuzumab.
«Dette kan bety at ikke bare har mosunetuzumab evnen til å drepe kreft, men det kan også bidra til å reaktivere CAR T-celler og øke effekten av tidligere CAR-behandling,» sa Schuster i en pressemelding.
CRS ble rapportert hos 29 % av deltakerne i denne studien, men bare 3 % trengte behandling med Actemra, som brukes til å behandle alvorlig eller livstruende CRS.
«Det er fortsatt et stort behov for nye behandlinger i tilbakefall eller refraktære tilfeller, ettersom noen pasienter svikter CAR T og andre er for syke til å vente på celleproduksjon,» sa Schuster.
Vis løfte «naturlige mordere»
Som rapportert av Healthline i fjor, er naturlige morderterapier en annen behandling for lymfomer som får mye oppmerksomhet.
Dan S. Kaufman, MD, PhD, professor i medisin og direktør for celleterapi ved University of California, San Diego School of Medicine, fortalte Healthline at en studie fra MD Anderson Cancer Center i Ohio har konstruert naturlige morderceller fra navlestrengsblod «med en anti -CD19 CAR med tidlige resultater som viser lovende effekt mot B-celle lymfomer. «
En annen rettssak vil snart starte fra Fate Therapeutics, et selskap som Kaufman konsulterer og samarbeider med, ved å bruke naturlige dreperceller avledet fra menneske-induserte pluripotente stamceller (iPSC).
Kaufman, som har 20 års klinisk erfaring innen hematologi og leder en forskningsgruppe som studerer utviklingen av blodceller og produksjon av nye celleterapier for kreft, sier at disse iPSC-avledede cellene er konstruert «med en ny CAR. anti-CD19 som er optimert for funksjon i NK-celler, samt en stabilisert versjon av CD16 som fører til forbedret antikreftaktivitet i kombinasjon med anti-CD20-antistoffer. «
«Derfor vil disse iPSC-avledede [naturlig dreper] cellene bruke flere forskjellige mekanismer for bedre å behandle lymfom og vil være tilgjengelig som en «klar til bruk» terapi som er produsert, lagret og klar til å behandle pasienter uten forsinkelser som oppstår i dagens CAR T cellebehandlinger, sa han.
Til tross for alle fremskritt, var praktisk talt alle forskere intervjuet av Healthline ved ASH enige om at førstegenerasjons CAR T-cellebehandlinger vil forbli på markedet av flere grunner.
Men de får snart selskap. Jo flere behandlingsalternativer jo bedre, det så ut til å være ASHs mantra.
Kombinerte terapier
I tillegg til ferdigpakkede behandlinger og CAR T-lymfocytter, samt målrettede terapier, er en annen trend innen lymfombehandling observert på årets ASH-konferanse implementering av en kombinasjon av terapier samtidig.
Noen ganger to, tre og til og med fire forskjellige stoffer for én person.
Kombinasjonsterapi kan forlenge overlevelsen og muligens til og med gi en kur, sa flere eksperter til Healthline. De kan også samle farmasøytiske selskaper som en gang var rivaler.
Den pågående trenden innen lymfomforskning går mot å fjerne eller redusere standard kjemoterapimidler fra frontlinjen og bruke immunterapi eller målrettede terapier, sier han Danelle James, leder for klinisk vitenskap ved Pharmacyclics, et AbbVie-selskap.
Hos Pharmacyclics, fortalte han Healthline, fortsetter antallet alternativer som involverer mer enn ett medikament å vokse.
For eksempel er Venclexta en av Abbvies mest vellykkede behandlinger for en voksende liste av lymfomer og andre kreftformer, ofte i kombinasjon med Imbruvica og andre medisiner.
TIL rettssaken av personer med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller lite lymfatisk lymfom (SLL) viste at de som mottok opptil 12 sykluser av Venclexta og Imbruvica, kombinasjonsregimet av disse to orale legemidlene, oppnådde høye forekomster av minimal uoppdagelig gjenværende sykdom.
«Dette er vårt oppdrag, å komme vekk fra kjemoterapi,» sa James.
Konstantin Tam, MD, en hematolog og sykdomsgruppeleder for programmene for lavgradig lymfom og kronisk lymfatisk leukemi ved Peter MacCallum Cancer Center i Victoria, Australia, fortalte på konferansen at Imbruvicas orale diett fulgt av Imbruvica og Venclexta kombinert har gitt en lovende sykdomsrate. eliminering i tidligere ubehandlede tilfeller.
Imbruvica er en førsteklasses Bruton tyrosinkinasehemmer som administreres oralt.
Venclexta er et førsteklasses medikament som selektivt binder og hemmer B-celle lymfom protein 2 (BCL-2). Det er også et oralt medikament.
Genomet går videre
Kura Oncology, et farmasøytisk selskap fokusert på presisjonsmedisiner for kreft, har gjenopplivet en behandling for angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL), en sjelden og ofte aggressiv form for perifert T-celle lymfom (PTCL).
Behandlingen, tipifarnib, viste opprinnelig langvarig antitumoraktivitet i både blodkreft og solide svulster.
Men til slutt ble stoffet kastet fordi forskerne ikke klarte å bestemme den molekylære virkningsmekanismen som kunne forklare den lovende kliniske aktiviteten.
Men takket være fremskritt innen neste generasjons sekvensering og ny informasjon om kreftgenetikk og kreftbiologi, fortalte Kura-sjef Troy Wilson til Healthline at denne aktiviteten nå er bedre forstått og kan forklares.
Wilson sier at han var fast bestemt på å fullføre det andre forskere hadde startet og bringe stoffet tilbake til livet.
Han sier han er overbevist om at han kan løse tipifarnib-gåten, forstå hvorfor behandlingen har fungert så bra i noen tilfeller og ikke for andre, og gi denne behandlingen en ny sjanse.
Å løse opp det menneskelige genomet har ført til alle slags grunnleggende funn av målrettede og presisjonsmedisiner.
Og tipifarnib viser nå positive resultater i forsøk.
Til ASH, Wilson annonsert Kliniske og regulatoriske oppdateringer for tipifarnib i AITL, inkludert data fra den pågående fase II kliniske studien av Kura av tipifarnib ved residiverende eller refraktær perifert T-celle lymfom (PTCL).
Kura vil lansere en fase II enarmsstudie for behandling av angioimmunoblastisk T-cellelymfom neste år.
«Tipifarnib fortsetter å demonstrere klinisk signifikant aktivitet i avansert PTCL, inkludert pasienter med AITL som det er få behandlingsalternativer for,» sa han Thomas E. Witzig, MD, hematolog ved Mayo Clinic i Minnesota og hovedetterforsker i studien, i en pressemelding.
«Tipifarnibs høye nivå av klinisk aktivitet, inkludert komplette responser, hos tredje- og fjerdelinjepasienter, kombinert med det faktum at tipifarnib er et oralt medikament, betyr at det kan være et annet behandlingsalternativ for en pasientpopulasjon med et høyt udekket behov,» sa Witzig.
«Basert på vår voksende datamengde, tror vi biomarkører av CXCL12-veien kan ha potensial til å låse opp den terapeutiske verdien av tipifarnib på tvers av flere hematologiske og solide tumorindikasjoner, inkludert diffust storcellet B-celle lymfom, akutt myeloid leukemi, kutan T- celle lymfom og kreft i bukspyttkjertelen,» la Wilson til.
«Vi vil fortsette vår innsats for å identifisere disse pasientundergruppene og bringe denne viktige medikamentkandidaten til pasienter i nød,» sa han.
Epstein-Barr lymfombehandlinger
I mellomtiden delte Viracta, hvis tilnærming til lymfomer forårsaket av Epstein-Barr-viruset var gjenstand for en Healthline-historie i juni, også de nye positive resultatene av forsøket med ASH.
Pierluigi Porcu, MD, en lege ved Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center ved Thomas Jefferson University i Pennsylvania, presenterte data fra selskapet Fase 1b / 2a klinisk studie av den oralt administrerte kombinasjonen av nanatinostat (Nstat) i kombinasjon med det antivirale valgancikloviret for behandling av residiverende / refraktære lymfomer assosiert med Epstein-Barr.
«Det er et klart udekket medisinsk behov for effektive og godt tolererte behandlingsalternativer for EBV-positive lymfomer, og EBV-positivitet er veldig ofte relatert til dårlig prognose. Den generelle objektive responsraten, fullstendig responsrate og klinisk fordelsrate observert for pasienter med tungt forbehandlet residiverende / refraktært EBV-positivt lymfom i denne fase 1b-studien med variabel dose, er veldig oppmuntrende,» sa Porcu i en pressemelding.
«Disse dataene understreker potensialet til Nstat og valganciclovir som en ny terapeutisk tilnærming for behandling av residiverende / refraktære EBV-positive lymfomer,» sa Ivor Royston, MD, president og CEO i Viracta, i selskapets pressemelding.
Royston sa at han håper bevissthet om denne behandlingen vil føre til økt screening av residiverende / refraktære lymfomer for tilstedeværelse av Epstein-Barr-virus.
«Vi planlegger å fullføre fase 2-delen av fase 1b/2-studien i første halvdel av 2020, lansere en registreringsstudie i andre halvdel av året og utvide vår terapeutiske tilnærming til EBV-positive solide tumorindikasjoner,» han sa hun.