Del på PinterestGetty bilder
For mer enn et århundre siden hadde William Coley, en kreftkirurg fra New York City, den tilsynelatende gale ideen om at kroppen har et immunsystem som kan brukes til å bekjempe kreft.
Etter å ha sett tilbakegangen av kreft hos en av pasientene etter å ha utviklet en hudinfeksjon, utviklet Coley en ny kreftbehandling der han injiserte mer enn 1000 pasienter med en blanding av varmedrepte bakterier.
Tanken var å stimulere det han kalte «utholdenheten» i kroppen.
Resultatene var positive. Tilnærmingen hans har faktisk slått an.
Det har blitt brukt av fremtredende leger som de berømte Mayo Brothers of Mayo Clinic og ortopedisk kirurg Henry W. Meyerding.
Men ankomsten av stråling, deretter kjemoterapi og det faktum at Coley ikke var i stand til å forklare fullt ut hvordan behandlingen hans fungerte, drepte det som hadde blitt kjent som Coleys giftstoffer.
I dag anses Coley av mange for å være «immunterapiens far», og det medisinske etablissementet i USA omfavner nå hans filosofi.
Immunterapi er nå lett den mest diskuterte og lovende «nye» ideen i kreftbehandlingens verden.
Denne uken godkjente Food and Drug Administration (FDA) nok en immunterapi: en kombinasjon av Opdivo (nivolumab) og Yervoy (ipilimumab) for personer med en tidligere behandlet type tykktarmskreft, sekund Bristol-Myers Squibb, produsenten av medisinene.
For øyeblikket er den viktigste av behandlingene som bruker kroppens immunsystem immunterapi av kimære antigenreseptor-T-celler (CAR-T).
Men nå snakkes det om å utnytte såkalte «natural killer»-celler for å bekjempe kreft.
Og forskerne sier at denne CAR-NK-prosessen kan være enda mer lovende enn CAR-T.
Naturlige drepeceller
I en studere Publisert i forrige måned i tidsskriftet Cell Stem Cell, rapporterer forskere fra University of California San Diego School of Medicine og University of Minnesota Minneapolis at modifiserte naturlige dreperceller (NK) avledet fra menneskeinduserte pluripotente stamceller (iPSCs) viste intensivert aktivitet mot eggstokkreft.
NK-celler, som T-celler, er en integrert del av kroppens immunsystem. De fungerer litt annerledes enn T-lymfocytter, men begge er effektive mot kreft når de får verktøyene til å gjøre jobben sin.
Dr. Dan Kaufman, ledende vitenskapsmann for NK-studien og direktør for celleterapi ved UC San Diego School of Medicine, fortalte Healthline at NK-celler kan gi «betydelige fordeler» fremfor T-celler for personer med kreft.
Dette inkluderer muligheten til å trygt levere disse kostnadseffektive konstruerte cellene.
Kaufman sa at i motsetning til CAR-T-prosessen, krever ikke CAR-NK-prosessen at cellene matches til en spesifikk pasient.
En batch av iPSC-avledede NK-celler, som er laget i en tallerken fra modne menneskelige celler, kan potensielt brukes til å behandle tusenvis av mennesker, sa Kaufman.
Dette vil tillate klinikker å tilby standardiserte «klare-til-bruk» behandlinger og å bruke dem i kombinasjon med andre kreftmedisiner.
«Dette er stamceller som kan skape alle cellene og vevet i kroppen,» forklarte Kaufman. «Vi har definert metoder for å oppnå effektiv bruk av disse iPSC-ene som et utgangspunkt for å produsere NK-celler».
Tidligere studier utført av Kaufman og andre tyder på at NK-celler ikke viser alvorlig toksisitet, og Kaufmans siste studie fant få uønskede effekter i musemodeller.
Overgang til kliniske studier
Kaufman samarbeider nå med forskere ved San Diego-baserte Fate Therapeutics for å flytte arbeidet sitt med CAR-NK til kliniske studier på mennesker.
Fate er en pioner i utviklingen av universelle NK-celleprodukter produsert med en fornybar iPSC-linje som utgangsmateriale.
Scott Wolchko, president og administrerende direktør i Fate Therapeutics, sa til Healthline at denne tilnærmingen har potensial til å endre logistikken til cellebasert kreftimmunterapi slik vi kjenner den i dag.
«Den tar sikte på å overvinne mange av begrensningene knyttet til pasientspesifikke celleterapier, slik som nåværende CAR T-celleprodukter, og å gjøre det mulig for flere pasienter å få tilgang til revolusjonerende cellebaserte kreftimmunterapier,» sa han.
Wolchko sa at selskapets mål er å fremme sitt første produkt i kliniske studier på mennesker innen utgangen av dette året.
«Dette vil representere en svært viktig milepæl for verden av celleterapi: fremkomsten av et standardparadigme som tar sikte på å overvinne mange av begrensningene knyttet til pasientspesifikke celleterapier,» sa han.
CAR-NK-forskere påpeker at iPSC-er ikke er embryonale stamceller (ESC-er).
De er laget i laboratoriet fra modne menneskelige celler, for eksempel en hudcelle eller en blodcelle fra en voksen person.
«Dette vitenskapelige gjennombruddet var oppdagelsen av at det er mulig å omprogrammere en fullt moden menneskelig celle tilbake i livet til en pluripotent tilstand i en plate,» forklarte Wolchko. «Du kan for eksempel ta en menneskelig hudcelle og gjøre den om til en embryo-lignende celle».
Disse iPSC-ene kan nå tjene som en «ubegrenset kilde til alle typer menneskeceller som trengs for terapeutiske formål,» forklarte Wolchko.
En annen tilnærming
MD Anderson Cancer Center ved University of Texas i Houston studerer også NK-celler for CAR-rettet terapi.
Men tilnærmingen hans er forskjellig fra UC San Diego.
MD Andersons celler er ikke iPSC-er. I stedet samles de fra navlestrengsblodprøver som er lagret i sykehusets navlestrengsblodbank.
MD Andersons tilnærming innebærer å ta donert navlestrengsblod, separere NK-celler og sette inn en CAR som retter seg mot CD19, et antigen uttrykt på enkelte blodkreftformer.
I en pressemelding, MD Anderson-forskere forklarte at de også utviklet en måte å inkorporere et såkalt «selvmordsgen» i prosessen som stenger cellen hvis toksisitetsprosesser begynner.
«Ikke-konstruerte allogene NK-celler har liten eller ingen toksisitet, men når du konstruerer NK-celler til å uttrykke CAR og de har cytokinreseptorer, kan de ende opp med å bli giftige, og det er derfor vi trenger selvmordsgenet.» , sa Dr.Katy Rezvani, professor ved avdelingen for stamcelletransplantasjon og celleterapi ved MD Anderson.
En første human fase I/II klinisk studie av disse navlestrengsavledede CAR-utstyrte NK-cellene ble åpnet i fjor ved MD Anderson for personer med residiverende eller resistent kronisk lymfatisk leukemi (KLL), akutt lymfatisk leukemi (ALL) eller ikke- Hodgkins lymfom.
«Disse pasientene har ellers ikke mange alternativer for å utrydde sykdommen som har kommet tilbake eller som ikke reagerer på terapi,» sa Rezvani i en pressemelding.
Begge tilnærmingene er nye og potensielt transformative.
Kaufman sa at hovedforskjellen mellom MD Andersons NK-teknologier og UC San Diegos arbeid med NK-celler er at UC San Diego NK-celler er avledet fra menneske-induserte pluripotente stamceller, iPSCs.
Kaufman sa at dette gir «flere fordeler» i forhold til NK-cellene som MD Anderson-gruppen produserer fra navlestrengsblod.
«Vi kan produsere hundrevis eller tusenvis av doser av NK-celler fra den samme første iPSC-populasjonen,» sa han.
«Mens MD Anderson-gruppen sa at de kunne øke prosessen, er det sannsynligvis ikke mer enn 10 doser NK-celler per enhet navlestrengsblod, så det er mye mer begrenset,» sa Kaufman.
Kaufman bemerket at å starte med iPSC lar teamet hans definere de genetiske endringene som er gjort i celler, som er nødvendig for uttrykket av CAR.
«Dette legger til et lag med sikkerhet, siden vi vet at gener ikke setter inn et område som kan forårsake et problem med veksten eller funksjonen til NK-celler,» sa han. «Derimot er hver navlestrengsblodenhet designet separat, og metodene deres karakteriserer egentlig ikke hvordan celler modifiseres.».
Kaufman sa at teamet hans også kan bruke iPSCs som en plattform for å legge til flere gener som cytokinreseptorer og selvmordsbrytere, slik MD Anderson gjør.
«Igjen, alle celler er modifisert på samme måte og kan testes omfattende for å sikre sikkerhet. Siden vi ikke har funnet noen problemer i prekliniske tester med ukontrollert vekst, tror vi ikke vi trenger en sikkerhetsbryter for disse cellene, sa han.
Kaufman sa at teamet hans designet og brukte nye CAR-konstruksjoner optimalisert for NK-cellefunksjon.
«Dette er i motsetning til MD Anderson-gruppen som bruker CAR-er designet for T-celler i deres NK-celler. Selv om de fungerer bra, har vi funnet ut at våre NK-spesifikke biler fungerer best når de er testet på mus, sa han.
CAR-T er fortsatt hovedperson
Immunterapien som forblir på den fremre komfyren er CAR-T.
I denne prosessen blir T-lymfocytter – en type hvite blodceller som er en del av kroppens immunsystem – ekstrahert fra en persons blod og genmodifisert med en kimær antigenreseptor (CAR) for å binde seg til et bestemt protein som finnes i kroppen. kreft hos personen. celler.
De dyrkes deretter i stort antall i laboratoriet og reinfunderes i pasienten.
Antallet langvarige remisjoner hos personer med lymfom og leukemi som har prøvd CAR-T i studier og nå i klinikken etter å ha brukt alle andre alternativer er enestående.
Farmasøytiske selskaper som Gilead / Kite og Novartis har allerede CAR-T-behandlinger i klinikken og mange andre selskaper, inkludert Juno, har CAR-T-behandlinger i pipelinen som forventes å nå klinikken snart.
Så kraftig og lovende som CAR-T er som en kreftmorder, fungerer det ikke for de som ikke har nok T-celler eller ikke har tid til å gi avkall på behandling før CAR-T-celler er generert.
Og noen ganger er CAR-T ledsaget av et problematisk nivå av toksisitet, inkludert noe som kalles cytokinfrigjøringssyndrom (CRS).
Sekund Nasjonalt kreftinstitutt, CRS er en tilstand forårsaket av en stor og rask frigjøring av cytokiner til blodet fra immunceller påvirket av immunterapi.
Cytokiner er immunstoffer som har mange forskjellige handlinger i kroppen. Symptomer på CRS inkluderer feber, kvalme, hodepine, utslett, rask hjertefrekvens, lavt blodtrykk og pustevansker.
De fleste har en mild reaksjon, men CRS kan være alvorlig og til og med livstruende. Det har også vært dødsfall, selv om det er stadig mer sjeldent.
Men selskaper jobber for å dempe disse bivirkningene. Hos Juno Therapeutics, for eksempel, har deres ledende CAR-T-behandling, JCAR017, for diffust storcellet B-celle lymfom, en imponerende sikkerhetsprofil.
I desember, Juno tjenestemenn annonsert til American Society of Hematology-konvensjonen at bare 1 av 67 pasienter i JCAR017-studien opplevde alvorlig CRS.
Dette er betydelig bedre enn CAR-T-behandlingen fra Novartis, Kymriah eller CAR-T-behandlingen fra Gilead, Yescarta, som angivelig ga alvorlig CRS i 23 prosent Og 13 prosent av pasienter, henholdsvis.
I tillegg hadde 60 % av pasientene med JCAR017 ingen symptomer på CRS, sammenlignet med 42 % og 6 % i henholdsvis Kymriah og Yescarta.
Hvis alvorlige former for CRS kan reduseres til nivåer lave nok til å bli betraktet som «trygge» av FDA, kan CAR-T-behandlinger gis til personer i poliklinisk setting i stedet for et sykehus.
Forskere har også nylig identifisert opprinnelsen til CRS og jobber med å finne måter å bli kvitt dette syndromet fullstendig.
I en studere publisert forrige måned i tidsskriftet Nature Medicine, Dr.Attilio Bondanza og teamet hans ved det vitenskapelige instituttet ved San Raffaele-sykehuset identifiserte at noe som kalles sirkulerende monocytter – snarere enn CAR-T-celler – var de viktigste bidragsyterne til IL-1 og IL-6, som er synderne som initierer denne farlige bivirkning hos pasienter.
Studien viste at IL-1 målrettet terapi kunne avskaffe CRS hos pasienter.